Ed Mercer es el encargado de dirigir una de las tripulaciones, lo que supone un salto en su carrera, pero todo se trunca cuando descubre que su ex mujer forma parte de la tripulación. Dentro de esta nave encontramos a una de las doctoras más importantes de la galaxia. En ella, humanos y extraterrestres se enfrentarán todo tipo de desafíos cósmicos tanto dentro como fuera de la Orville y tendrán que lidiar con todo tipo de amenazas intergalácticas.